孕产妇用药讲座-第5部分
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妊娠期间预防血栓形成；每日只需口服25…100mg的阿司匹林。最近一些研究报道认为小剂量的阿司匹林（50…80mgd）对预防妊高征的发生和预防胎儿宫内生长发育迟缓有明显效果。有文献报道小剂量阿司匹林对抗磷脂综合征所导致的流产；宫内死胎有一定的治疗作用。
阿司匹林能通过胎盘；孕妇使用阿司匹林；胎血中的药物浓度可超过母血的药物浓度。阿司匹林对胎儿是否致畸；曾有争议。目前认为；如小剂量应用；对胎儿无致畸作用。根据美国国家围生期协作计划的资料显示；通过对14864例在孕早期应用了阿司匹林和32164例在妊娠各期应用阿司匹林的孕妇进行调查；未发现对胎儿有致畸影响。但长期；大剂量使用本品；可引起母婴凝血功能障碍；增加围生儿的病死率；甚至导致胎儿畸形。尤其在临产前后使用阿司匹林；易导致新生儿颅内出血；临床一定要慎用。
阿司匹林能少量入乳；美国儿科学会认为哺乳期妇女应用本品可继续哺乳；但须警惕对婴儿可能产生的不良影响。
3。6 双嘧达莫
又名潘生丁；双嘧哌胺醇；FDA划分为B类。双嘧达莫除抑制血小板聚集功能外；还有扩张血管的作用；临床多用于心绞痛的病人。孕妇接受心瓣膜成形术或人工瓣膜者；可应用本品预防血栓形成。也有报道应用双嘧达莫和阿司匹林预防妊高征取得良好效果；其妊高征的发生率；胎儿和新生儿的病死率均比阿司匹林低。迄今为止；尚无应用本品导致胎儿畸形的报道。双嘧达莫入乳很少；乳母应用本品可继续哺乳。
3。7 吲哚美辛
又称消炎痛；FDA划分为B类。尽管吲哚美辛有抑制血小板聚集的作用；但临床较少使用本品来预防血栓栓塞性疾病；在产科临床主要用于治疗早产和羊水过多。
有文献报道；长时间；大剂量应用本品；或者在孕34周后；胎儿超过2000g后使用本品；可以导致胎儿动脉导管早闭；新生儿原发性肺动脉高压；胎儿肾功能受损等。
因此；为安全起见；目前仅在孕32周以前；又不宜使用其他药物时；才考虑短期使用本品。另外动物实验发现；在孕鼠应用本品可导致胎鼠肋骨融合；脊椎异常和其他骨畸形；在人类未见类似报道。吲哚美辛能入乳；曾有报道；乳母服用大量（200mgd）本品后继续哺乳；其乳儿发生惊厥。美国儿科学会认为哺乳期妇女应用常规剂量本品时可继续哺乳；但应注意对婴儿可能产生的不良影响。
3。8 链激酶
FDA划分为C类。本品的分子量为47000；所以通过胎盘的可能性极小；不会对胎儿产生纤维蛋白溶解作用。
从理论上讲；妊娠12周前应用溶栓治疗可干扰胎盘种植；但在临床实践中未能证实这种情况。曾有学者从文献中收集到166例患有各种血栓栓塞性疾病的孕妇在妊娠9周…38周期间应用了链激酶；未发现对胎儿有致畸影响；亦未引起胎盘早剥；产前出血等。故孕妇若存在溶栓治疗的指征；应用本品尚属安全。
由于链激酶分子量很大；故入乳的可能性很微；乳母应用本品可继续哺乳。
3。9 尿激酶
FDA划分为B类。本品分子量超过30000；故极少能通过胎盘；在对大鼠和小鼠的实验中未发现本品有致畸作用。曾有多例个案报道肺栓塞的孕妇应用尿激酶治疗；分娩足月健康婴儿。关于妊娠期进行溶栓治疗的病例报道迄今尚不足200例；其中应用链激酶的居多；就目前的资料而言；妊娠期应用本品对胎儿的风险不大。尿激酶是否入乳不详；但本品分子量较大；入乳的可能性极少；估计乳母应用本品对乳儿的影响不大。尽管溶栓药对胎儿的影响不大；但在临产前或产后1周内应用本品可能会引起严重的子宫出血；且妊娠18周前应用本品有引起胎盘早剥之虞。
第六讲妊娠期抗病毒药物的应用
1；引言
妊娠期常见病毒感染的致病原有 单纯疱疹病毒（HSV） ；巨细胞病毒（CMV）；风疹病毒；流行性感冒病毒；乙型肝炎病毒；人乳头状瘤病毒（HPV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）等。其中有不少病毒对胚胎和胎儿的生长发育有影响；可导致流产；胎儿畸形；胎儿宫内生长迟缓和死胎等；有些则可以通过胎盘造成母婴之间的垂直传播。妊娠期应用抗病毒药物能减轻病人的临床症状；加速康复；同时也可阻断母婴之间的垂直传播；保护胎儿。但很多抗病毒药物都是通过抑制宿主细胞的DNA或核糖核酸（RNA）复制和蛋白质合成而发挥其作用的；对胚胎有毒性作用和致畸作用；妊娠期使用时要注意。本文根据美国食品及药品管理局颁布的药物对妊娠的危险5个等级标准介绍妊娠期常用的抗病毒药物；供临床选用时参考。
2；妊娠期常用的抗病毒药物
目前；临床上常用的抗病毒药根据其作用机制可分为六类①抑制DNA型病毒如阿昔洛韦；伐昔洛韦；更昔洛韦；阿糖腺苷等；②抑制RNA型病毒 如利巴韦林；齐多夫定等；③阻止病毒穿入宿主细胞和脱壳； 防止宿主细胞感染 如金刚烷胺等；④激发宿主细胞合成抗病毒蛋白；调节宿主机体免疫功能； 抑制病毒繁殖如干扰素等；⑤抑制病毒颗粒表面神经氨酸酶活性；阻止病毒释放如异喹啉类等；⑥逆转录酶抑制药；能抑制逆转录酶活性；对人免疫缺陷病毒及乙型病毒性肝炎的复制有抑制作用；如拉米夫定。以下对一些临床常用的抗病毒药物进行简单的介绍。
2。1 利巴韦林
利巴韦林的FDA分类为X级；是一种广谱抗病毒药；能抑制病毒RNA的合成； 常用于治疗流行性感冒（流感）；流行性乙型脑炎（乙脑）等。动物实验发现此药有明显的致畸和胚胎毒作用；且其在人体中的半衰期长；用药4周后仍能在血液中检测到该药。妊娠期及哺乳期妇女严禁使用。
2。2 阿昔洛韦
阿昔洛韦的FDA分类为C类；是一种合成广谱抗病毒药；能抑制病毒DNA的复制；常用于治疗疱疹病毒和巨细胞病毒感染疾病；如单纯疱疹；生殖器疱疹；带状疱疹等。动物实验发现该药能影响大鼠的胸腺发育；导致免疫系统功能缺陷。有报道该药能引起人体细胞染色体断裂；但临床资料显示该药在妊娠期应用是比较安全的。美国一项研究显示母亲在妊娠头三个月曾应用过该药的478名新生儿中；有18例（3。8％）存在严重畸形。而近年国外不少资料显示妊娠合并生殖器疱疹患者孕期使用阿昔洛韦可防止垂直传播；且对新生儿无影响。妊娠期该药可局部应用；也可全身应用（静脉滴注或口服）；属妊娠期慎用类药。
2。3 伐昔洛韦
暂未有FDA分类。伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体；口服生物利用度比阿昔洛韦高3。3…5。3倍；主要用于单纯疱疹病毒感染。动物实验未发现该药有致畸作用；但其对胎儿安全性的研究尚不充分。有资料报道；380名妇女在妊娠头三个月应用本药；其新生儿畸形发生率与群体中的新生儿畸形发生率相似。
2。4 更昔洛韦
更昔洛韦的FDA分类为C类；是阿昔洛韦的衍生物；有更强的抗病毒作用。但是动物实验发现此药对啮齿类动物有致畸和胚胎毒作用。其对胎儿的影响目前还不清楚；若无特殊；孕妇不应使用。
2。5 金刚烷胺
金刚烷胺的FDA分类为C类；该药能抑制RNA病毒核酸脱壳作用；同时阻止病毒穿入细胞；能特异性抑制甲型流感病毒；对乙型流感则无效；仅用于预防和治疗甲型流感病毒感染。动物实验发现在应用大量金刚烷胺后有胚胎毒和致畸作用；有关妊娠期应用的安全性的研究目前尚不多见。国外报道母亲在妊娠头三个月曾应用该药的51名新生儿中；有5例（9。8％）存在严重畸形；另外一项研究则指出4名于早孕期用过该药的孕妇；其4名新生儿有1例患先天性心脏病。但由于病例数过少；不能据此作出确切的评价。除非使用的利益大于其风险；否则孕期不应使用本药。
2。6 阿糖腺苷
阿糖腺苷的FDA分类为C类；属于抗DNA病毒药；在体外对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型；水痘。 带状疱疹病毒和巨细胞病毒有抗病毒活性。在动物实验中；该药有致畸作用。在孕妇中使用的安全性研究不多。由于阿昔洛韦比阿糖腺苷更能有效地治疗疱疹病毒且安全性高；因此近年来阿糖腺苷已少用。如无特殊孕妇不宜应用。
2。7干扰素
干扰素的FDA分类为C类；是一类具有多种生物活性的糖蛋白；具有广谱抗病毒作用和调节免疫功能。临床上干扰素主要用于治疗乙型病毒性肝炎；单纯疱疹和尖锐湿疣等多种病毒感染性疾病。国外动物实验发现应用大剂量干扰素能引起早孕期胚胎溶解；增加流产率。孕妇应用该药对胎儿安全性的研究尚不充分。我们认为早孕期尽量不要用干扰素；中晚孕期可根据病情酌情使用；妊娠期一般只用于单纯疱疹和巨细胞病毒感染的辅助治疗。另外；干扰素的阴道栓剂（ 奥平） 妊娠期禁用。
2。8 齐多夫定
齐多夫定的FDA分类为C类；其代谢产物能竞争性地抑制逆转录酶和病毒核心蛋白合成；临床上主要用于治疗HIV感染。对怀孕的兔和大鼠应用该药并未发现致畸作用；但在小鼠则发现该药对胎仔有与剂量相关的胎毒作用。在人类；目前尚未发现该药有致畸作用；大量应用时可抑制造血。在临床上；齐多夫定苷除用于治疗HIV感染外；对防止HIV的垂直传播有十分重要的作用；能明显降低HIV的垂直传播；使用时需谨慎。
2。9 拉米夫定
拉米夫定的FDA分类为C类；能竞争性地抑制逆转录酶活性；该药原本与齐多夫定合用治疗HIV感染；近年来则主要用于治疗乙型肝炎病毒感染。动物实验未发现该药有致畸作用；在人体则无充分和可供对照的研究报道；使用时需权衡利弊。
3； 小结
总的来说；目前抗病毒药的治疗效果并不十分理想；且对人体有一定的毒副作用；而有些病毒感染可采用免疫制剂；如防止乙型肝炎病毒的垂直传播可使用乙型病毒性肝炎免疫球蛋白；对胎儿产生保护作用。因此；就产科临床而言；真正需要应用抗病毒治疗的孕妇并不多；妊娠期应用抗病毒药物的临床经验很少。由于大多数的抗病毒药作用于细胞的核糖核酸和DNA；对宿主细胞均有毒性；因此孕妇应用抗病毒药（ 尤其是全身应用时） 需十分谨慎。
第七讲神经精神系统药物在妊娠期的应用
1；引言
目前整个社会对药物的依赖性正在不断增加；除了现有的数以万计的药物之外；每年仍有数百种新药投放市场；而妊娠期妇女由于某些生理性反应和疾病等原因；需要使用药物进行治疗和处理。因此；妊娠期的合理用药对预防新生儿出生缺陷无疑是十分重要的。本讲根据美国食品和药品管理局FDA颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准A；B；C；D；X；危险性依次递增；主要介绍神经精神系统药物在妊娠期的应用；供临床参考。
2；主要作用于中枢神经系统的药物
2。1 沙立度胺
沙立度胺又名反应停；其商品名有酞咪哌啶酮。FDA划分为X级；是第一个被明确列为人类致畸原的药物；并开创了药物致畸研究的历史；该药抑制中枢神经系统的临床药理作用非常显著；对妊娠呕吐和流行性感冒亦有很好的疗效。
沙立度胺的致畸影响；曾经被称为反应停事件。1953…1962年间大约有三十多个国家共报告反应停畸形儿童一万余例；成为世界范围的先天畸形灾难性事件。其引起的畸形主要是缺（短）肢畸形；又称海豹畸形。自1962年后各国均已停止应用反应停；但近年来欧美一些国家开始使用反应停治疗麻风病和移植物抗宿主病；媒体称之为反应停又回来了！。因此；临床医生应该熟悉这种药物的毒性和致畸性。
毒性和致畸性反应停对动物和人的一般毒性极低；曾有数名试图自杀者服用大量反应停仍无明显的中毒症状。但其对大约十五个种属（系）的动物有不同程度的致畸作用；对胚胎的毒性明显大于母体；即选择性地作用于胚胎；并且其致畸敏感性在种属之间有较大的差异。对家兔的致畸剂量为500mgkg；对人为1mgkg。
临床表现四肢与肢带畸形是反应停畸形综合征的主要临床表现。最轻微的只有拇指畸形；而严重者可表现为完全性缺肢畸形。畸形多为对称性发生；但两侧的严重程度有明显的不同；下肢可比上肢轻微。四肢畸形发生的部位和程度因母体用药时间的不同而异；但与用药剂量无明显的相关性。
反应停同时还可引起内脏和感觉器官的畸形；包括心脏畸形； 喉与气管畸形； 肾脏畸形（异位肾；骨盆位肾；马蹄肾）；双阴道；肛门狭窄；闭锁等。其中心脏畸形是这类患者死亡的主要原因。
致畸机制反应停可以简单扩散的方式穿过胎盘进入胚胎并维持与母体相似的浓度长达59个小时以上。30年来先后有学者提出了二十多种学说试图阐明反应停的致畸作用机制；但至今仍未明了。目前解释反应停致畸机制的学说主要包括核酸嵌入；叶酸拮抗和继发性周围神经病等。
反应停所引起的智力低下和精神发育迟缓；一般认为并非反应停的直接作用；而可能是继发于感觉丧失或其它残疾。有学者报道60例受反应停影响的男女；婚后生育的后代中没有出现先天�
