孕产妇用药讲座-第4部分
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基本作用为高选择性的5… 羟色胺3受体（5…HT3）阻滞药；主要用于治疗因化学治疗；放射治疗引起的恶心和呕吐。
动物实验未发现本品有致畸作用。在人类；有报道用于治疗其他药物难以控制的妊娠剧吐；止吐疗效确切；但本品有否致畸作用尚无充分和可供对照的研究报道；因此临床上只限于孕12周后应用。
3。6 西沙必利
又称普瑞博思；FDA划分为C类。
基本作用为促胃动力药；选择性地促进肠道肌层神经丛节后处释放乙酰胆碱；明显增加胃体和胃窦部的收缩；增加胃张力；加速胃肠道的排空。不影响多巴胺受体。
在对大鼠和兔的实验中未发现本品有致畸作用；但在应用极大剂量时（分别为14倍和16 倍于人的用量）可产生胚胎毒和胎仔的毒性作用。一个多中心研究对妊娠期应用西沙必利的129例（其中88例在胎儿器官形成期应用）进行研究；选择疾病类型；年龄；吸烟及酒精摄入量有可比性的孕妇作为对照组；两组间在病史；出生体重；分娩时胎龄；活产率；自然及先兆流产率；胎儿宫内窘迫发生率；严重及轻微畸形发生率等方面均无统计学差异。结果表明；孕期应用西沙必利不增加畸形；自然流产及低出生体重儿的发生率。由于目前尚无充分和可供对照的研究；孕妇勿用。
3。7 多潘立酮
又称吗丁啉；胃得乐；哌双咪酮；暂未有FDA分类报告。
基本作用外周多巴胺受体阻滞药；直接作用于胃肠壁；增强胃蠕动；促进胃排空；并能有效地防止胆汁反流。能使血浆中的泌乳素水平升高。妊娠期妇女应用本品对胎儿是否安全；目前尚无充分和可供对照的研究；孕妇宜慎用。
4；泻药与止泻药
在妊娠期；由于大量雌；孕激素的作用；使平滑肌松弛；胃肠道张力降低；蠕动减慢；同时由于妊娠子宫的机械压迫；约30％的孕妇发生便秘。泻药基本上无致畸作用；但作用较强的泻药如无特别需要；不宜用于孕妇。孕妇存在功能性便秘时；以选用润肠；缓泻药为宜。
4。1 乳果糖
又称杜秘克；FDA划分为B类。
基本作用乳果糖是一种合成的二糖；在结肠内经细菌作用转变成乳酸和醋酸；使粪便酸化。乳果糖在小肠中极少被吸收；因此对胎儿无碍；如产科临床主要用于治疗妊娠期常见的便秘；一项多中心的研究结果表明；应用乳果糖1周后；习惯性便秘患者的大便次数及性状有明显改善；2周后可使大便习惯恢复正常；无明显不良反应。
4。2 酚酞
又称果导；FDA划分为C类。
基本作用刺激性缓泻药；服用后形成可溶性钠盐；刺激结肠黏膜；促使其蠕动；阻止肠液吸收。酚酞口服后约15％被吸收；大部分由尿排出。如尿为碱性则呈粉红色。
本品的分子量较小；推测能通过胎盘。妊娠期应用本品对胎儿无致畸影响。
4。3 液状石蜡
FDA划分为C类。
基本作用属润滑性轻泻药。口服后基本上不经胃肠吸收。
按推荐剂量应用；对孕妇和胎儿是安全的。长期服用本品；可干扰脂溶性维生素的吸收。
4。4 洛哌丁胺
又称咯哌胺；氯苯哌酰胺；易蒙停；FDA划分为；B类。
基本作用属非特异性止泻药。能直接作用于胃肠平滑肌；抑制其蠕动亢进；延长内容物在小肠内的停留时间；促进水；电解质；葡萄糖的吸收；对肠道过度分泌引起的腹泻有明显的抑制作用。本品不影响中枢神经系统。
妊娠期应用在动物实验中；未发现本品有致畸作用。有关人类的研究资料较局限；一项研究对105例来自5个致畸研究中心；孕期应用（其中89例在妊娠早期应用）洛哌丁胺的妇女作追踪研究；并以在年龄；吸烟；酒精摄入等方面相似；但未接触洛哌丁胺的妇女作为对照组；对其胎儿畸形率；自然流产；先兆流产及早产率；平均出生体重等指标进行观察。结果显示研究组及对照组间各项指标比较无统计学差异；然而在妊娠期全程应用洛哌丁胺的21例孕妇；其新生儿的体重比对照组低200g。结论妊娠期应用洛哌丁胺不会增加胎儿严重畸形的发生率；其对胎儿体重的影响则有待进一步的研究。
4。5 思密达
又称双八面体蒙脱石；暂未有FDA分类报告。
基本作用该药具有层纹状结构及非均匀性电荷分布。对消化道内的病毒；细菌及其产生的毒素有极强的固定；抑制作用；对消化道黏膜有很强的覆盖能力；能提高黏膜屏障对攻击因子的防御能力。不进入血液循环；不改变正常的肠蠕动。
妊娠期应用按推荐剂量应用；对孕妇和胎儿是安全的。少数患者应用时如出现便秘；应减少用量。
5；利胆药
5。1 熊去氧胆酸
又称脱氧胆酸；优思弗；FDA划分为B类。
基本作用口服本品能促使胆汁酸分泌和导致胆汁酸成分改变。本品为肝肠循环药物；口服后主要由回肠吸收；在肝内与甘氨酸或牛磺酸结合；从胆汁排入小肠；参与肝肠循环；仅有少量进入大循环。主要用于胆固醇型结石或原发性胆汁淤积性肝硬化；妊娠期主要用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积症。
动物实验未发现本品有致畸作用；但有轻度的胚胎毒作用。在人类；近年来国内外已逐渐应用本品治疗妊娠期肝内胆汁淤积症；取得了比较满意的效果；大部分结果显示其能有效地改善母儿预后。目前的研究未发现其有致畸作用；或对胎儿及新生儿产生不良的影响。
5。2 腺苷蛋氨酸
又称思美泰；暂未有FDA分类报告。
基本作用本品是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。在肝内；通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性；通过转硫基反应促进解毒过程中硫化产物的合成；有助于防止肝内胆汁郁积。动物实验未发现本品有致畸作用；但有研究显示其可致胎儿发育迟缓。在人类；有小样本研究将本品用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积症；未发现对胎儿及新生儿有不良的影响。但有关的研究尚不充分；有待进一步的深入探讨。
第五讲抗凝药在妊娠期的应用
1；引言
血液凝固过程与凝血系统；纤维蛋白溶解系统及血小板聚集有关。抗凝药通过干扰凝血系统的某些环节产生抗凝血作用。妊娠期对抗凝药的选择可参照美国食物和药品管理局FDA颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准（A；B；C；D；X）；危险性依次递增；详见第3讲；选用对胎儿影响最小的药物。
2；妊娠期采用抗凝治疗的适应证
妊娠期采用抗凝治疗的适应证可简单分为非产科因素和产科因素两大类。
2。1 非产科因素的适应证
包括⑴有血栓栓塞病史者；⑵心脏瓣膜病修补或置换术后；⑶二尖瓣病变伴有心房颤动；⑷遗传性抗凝血酶Ⅲ缺陷症；⑸遗传性蛋白C缺乏症。
孕妇既往患血栓栓塞性疾病；在妊娠期间复发率高达5…10％；故孕期进行抗凝治疗是有必要的；尤其孕前不久曾发病者；应在妊娠中期开始抗凝治疗。妊娠中晚期孕妇处于高凝状态；合并心脏病的患者；多以卧位休息为主；更易促进血栓的形成。因而妊娠合并心脏病的病人；尤其并发心房颤动时；更需注意抗凝治疗。
2。2 产科因素的适应证
主要是为产科因素如死胎综合征；重度妊娠高血压综合征；胎盘早期剥离；羊水栓塞；或感染性流产败血症；产前；产后出血性休克等原因所诱发的DIC。
3；抗凝药的应用
3。1 肝素
FDA划分为C类。肝素是一种硫酸黏多糖；分子量约20000左右。肝素在肥大细胞内合成；肺内尤为丰富。肝素药量多用单位U表示。美国药典规定肺组织提取的干燥肝素最小有效量为120umg。我国生产的干燥肝素1mg相当于125u的效价。肝素静脉注射后数分钟即产生抗凝作用；其半衰期为1小时2小时。
肝素的抗凝作用主要是强化和激活血浆中的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）；ATⅢ是机体血浆中的正常成分；它能与凝血因子Ⅱ；Ⅸ；Ⅺ；Ⅻ等的活化中心结合；使这些凝血因子失活。
肝素的分子量较大；一般不能通过胎盘；故对胎儿无不良影响。目前尚无因应用肝素而致胎儿畸形的报道。但有资料显示；肝素可能由于螯合钙的作用；可间接地引起胚胎及胎儿钙离子缺乏。也有文献报道孕妇长期应用肝素可发生骨质疏松；但是这种情况通常发生于肝素药量超过20000ud；疗程超过4个月的病人；故长期应用肝素的孕妇要注意补充钙剂和维生素D。
肝素的毒性虽低；但用量较难掌握；过量可引起自发性出血；包括黏膜；伤口；关节和脑出血；因此应定期进行监测调控。与长期应用肝素相关的并发症有⑴无菌性脓肿；⑵关节；脏器出血；⑶血小板减少；⑷骨质疏松和脱发。当有下列情况者；使用肝素要特别谨慎⑴胎盘早剥导致的DIC；⑵重度妊高征；平均动脉压超过18。7kpa（）140mmHg；⑶DIC后期；⑷即将分娩的孕妇；⑸手术切口或创面尚未愈合；⑹原有严重出血者（包括肺咯血；溃疡病出血；脑出血等）；⑺原有骨髓造血功能障碍；⑻血小板生成不良者。
肝素过量可用鱼精蛋白对抗。鱼精蛋白含有大量精氨酸的残基；与肝素通过离子键结合；使肝素失去活性。每1mg鱼精蛋白可中和1mg的肝素。由于肝素代谢很快；用药半小时后；如需用鱼精蛋白；用量应减半。肝素不能由乳汁排出；对乳儿无影响。
3。2 低分子肝素
低分子肝素是以非极分化肝素为原料通过分析；化学修饰或酶降解的方法制得；平均分子量为4000…5000。包括依诺肝素钠FDA划分为B类 ；达肝素钠（双肽肝素钠；法安明；FDA划分为B类） ；噻氯匹定（速避凝；FDA划分为B类）。高分子肝素抗凝血酶活力强；与血小板结合力大；故抗凝作用显著；低分子肝素抗因子Ⅹa活性强；与内皮细胞结合力大；故抗血栓形成的作用明显。
依诺肝素钠虽属低分子肝素；但其实际分子量仍较大；平均为4500；故难以通过胎盘；多数文献报道本品对胎儿无致畸作用。有61例妇女因患各种血栓栓塞性疾病；在她们69次的妊娠中；均于妊娠前3个月应用了依诺肝素钠；其胎儿无发生畸形。长期应用低分子肝素是否导致骨质疏松尚不清楚；有文献报道；应用低分子肝素与应用未分离的肝素比较；前者较少引起骨质疏松。低分子肝素是否入乳不详；但由于本品分子量较大；一般很少入乳；且本品在胃肠道内无活性作用；故对乳儿不会造成不良影响。
3。3 香豆素类
本类药物以双香豆素为代表；口服后产生慢而持久的体内抗凝血作用；体外无效；同类药物还有双香豆乙酯（新双香豆素）；华法林；醋硝香豆素（新抗凝）等。它们的基本结构相似；抗凝血原理相同；FDA均划分为X类。由于其化学结构与维生素K很相似；可能是通过和维生素K发生竞争性拮抗作用；妨碍了维生素K的利用；从而使肝中凝血酶原和凝血因子Ⅲ；Ⅸ；的合成受阻。
香豆素类药物能通过胎盘；在妊娠期间应用此类药物可引起胎儿畸形和出血。妊娠早期；尤其是在孕6周12周应用香豆素类药物可导致胎儿华法林综合征（FWS）的发生；其主要特征是鼻发育不良和点刻状骨骺；此外；还可出现中枢神经系统和眼球的缺陷。有学者收集文献资料总结了孕早期使用香豆素类药物的孕妇263例；分娩正常婴儿167名；自然流产41例； 死胎或新生儿死亡17例；FES27 例；中枢神经系统或其它畸形11例。胎儿流产和异常发生率高达37％。而在中期妊娠接触过该药的208例孕妇中；分娩正常婴儿175名占87％。香豆素类药物极少入乳；对乳儿无影响；美国儿科学会认为哺乳期妇女服用香豆素类药物可继续授乳。
3。4 茚满二酮类衍生物
茚满二酮类药物为口服长效抗凝药；其作用与香豆素类相似；此类药物有茴茚二酮和苯茚二酮等；FDA均划分为X类。苯茚二酮可产生严重的毒副作用（如粒细胞缺乏症；黄疸；肾病）；有的甚至引起死亡；故现甚少使用；茴茚二酮亦具潜在危险。所以；仅适用于对香豆素类药物不能耐受者。
此类药物能通过胎盘；很可能对胎儿产生不良影响；有关胎儿安全性的资料十分缺乏；故孕期禁用。由于此类药物可以入乳；并使男婴发生广泛性阴囊血肿；美国儿科学会认为乳母使用本品应禁止哺乳。
总之；妊娠期应用抗凝治疗要掌握好指征；肝素对母婴均较安全；应列为首选；但肝素口服无效；故在妊娠期需长期预防性使用抗凝药的情况下；可于孕早期和临近孕足月时使用肝素；在孕14周…36周间服用香豆素类抗凝药；并与家属交待清楚可能出现的不良反应及对胎儿的致畸影响。
3。5 阿司匹林
又名乙酰水杨酸；FDA划分为C类。阿司匹林在产科应用不但可预防血栓栓塞性疾病；而且可用于预防妊高征；用于治疗抗磷脂综合征。本品为非甾体类抗炎药；对血小板中的前列腺素合成酶具有抑制作用。口服吸收完全；迅速。给药后起效快；2小时可达血浆浓度高峰。
阿司匹林抑制血小板聚集；主要通过二个环节；其一；使血小板合成和释放血栓素A2减少；而血栓素A2是诱导血小板聚集的主要物质；其二；使血小板膜糖蛋白乙酰化；抑制血小板功能。
妊娠期间预防血栓形成；每日只需口服25…100mg的阿司匹林。最近一些研究报道认为小剂量的阿司匹林（50…80mg
